흡연은 폐암의 주요 원인이다.
그런데 장기간 담배를 피웠는데 폐암에 걸리지 않은 사람들이 있다.
새로운 연구에서 그 이유를 규명했다.
미국 알버트 아인슈타인 의대 연구팀은
일부 흡연자들이 폐세포 돌연변이를 제한함으로써
폐암에서 자신을 보호하는 강력한 메커니즘을 가지고 있을 수 있다고 시사한다.
이같은 연구결과는 질병 위험의 증가에 직면한 흡연자를 식별하는 데 도움이 될 수 있다.
시니어 저자인 사이먼 스피백 교수는
"우리의 연구는 폐암의 위험을 예방하고 조기에 발견하기 위한중요한 단계가 될 수 있을 것"
이라고 말했다.
세포 돌연변이 연구를 위한 벽을 넘다
흡연이 정상 폐세포에 DNA 돌연변이를 유발하면서 폐암으로 이어진다고 추정되고 있다. 공동저자인 얀 비이그 교수는 "정상세포의 돌연변이를 정확하게 수량화할 방법이 없었기 때문에 우리가 연구하기 전까지 이를 증명할 수 없었다"고 말했다. 그는 몇 년 전 단일세포 전장유전자분석의 개선된 방법을 개발해 그 벽을 넘어섰다.
단일세포 전장유전자분석은 시퀀싱 오류를 초래할 수 있다. 오류가 생기면 진짜 돌연변이와 구별이 어렵다. 이것은 보기 드문, 무작위 돌연변이가 포함된 세포를 분석할 때 심각한 결함이 된다. 비이그 박사는 새로운 방법( SCMDA )으로 이 문제를 해결했다. 2017 년 '네이처 메소드'에 보고된 것처럼 이 방법은 시퀀싱 오류를 줄일 수 있다.
연구팀은 SCMDA 를 사용해 11 세부터 86 세까지 한번도 담배를 피운 적 없는 비흡연자 14 명, 44 세부터 81 세까지 흡연자 19 명의 정상 폐상피세포의 돌연변이 상황을 비교했다. 흡연자 중에는 최대 116 갑년( pack year ) 담배를 피운 사람도 포함됐다(1갑년은 하루에 담배 한 갑씩, 1년 동안 피운 것과 같다). 연구팀은 암과 무관하게 기관지내시경검사를 받는 환자들에게 세포를 채취했다. 스피백 교수는 "이들 폐 세포는 몇 년, 심지어 수십 년 동안 생존한다. 따라서 나이와 흡연에 의해 돌연변이가 축적될 수 있다"고 설명했다.
흡연으로 인한 돌연변이
연구팀에 의하면 돌연변이는 나이 들수록 비흡연자의 폐세포에 축적됐고, 흡연자의 폐세포에는 현저히 더 많은 돌연변이가 발견됐다. 스피백 박사는 "이전에 가정한대로 흡연이 돌연변이의 빈도를 증가시킴으로써 폐암 위험이 높아진다는 것을 확인시켜 주는 것"이라고 말했다. 그는 "이것이 평생 흡연자 중 10~20 %가 폐암에 걸리는 반면, 비흡연자는 암 발생이 적은 한가지 이유일 것"이라고 덧붙였다.
연구를 통해 또 다른 사실도 발견됐다. 폐세포에서 검출된 세포 돌연변이의 수는 흡연을 한 연도에 비례해 늘어났고 폐암 위험도 증가했을 것으로 추정된다. 하지만 세포 돌연변이의 증가는 23 갑년 노출된 뒤 멈췄다. 담배를 가장 많이 피운 사람이 돌연변이에서도 가장 높은 비율을 보인 것은 아니라는 설명이다.
스피백 교수는 "이들은 더 이상의 돌연변이가 축적되는 것을 막을 수 있었기에 흡연에도 불구하고 오랫동안 생존했을지 모른다"면서 "돌연변이가 계속 늘어나지 않고 안정된 것은 이들이 DNA 손상을 복구하거나 담배 연기를 해독하는 숙련된 시스템을 가지고 있기 때문일 수 있다"고 말했다. 이번 발견을 바탕으로 연구팀은 폐암 위험을 평가하는 새로운 방법을 제공하기 위해 DNA 복구 또는 해독 능력을 측정하는 방법을 개발할 계획이다.
연구는 《네이처 제네틱스》 온라인에 발표됐다. 원제는 'Single-cell analysis of somatic mutations in human bronchial epithelial cells in relation to aging and smoking' .
Smoking is a major cause of lung cancer. However, there are people who have smoked for a long time and have not developed lung cancer. A new study identified the reason. Researchers at the Albert Einstein School of Medicine in the U.S. suggest that some smokers may have a powerful mechanism to protect themselves from lung cancer by limiting lung cell mutations.
These findings can help identify smokers facing an increase in disease risk. "Our research could be an important step in preventing and early detection of lung cancer," said senior author Professor Simon Spivack.
cross the wall for cell mutation research
It is estimated that smoking causes DNA mutations in normal lung cells, leading to lung cancer. Co-author Professor Jan Vieg said, "There was no way to accurately quantify mutations in normal cells, so we could not prove them until we studied them." A few years ago, he developed an improved method of single-cell field gene analysis and went beyond that wall.
Single-cell full-length gene analysis can lead to sequencing errors. When errors occur, it is difficult to distinguish them from real mutations. This is a serious defect when analyzing cells containing rare, random mutations. Dr. Vieg solved this problem with a new method (SCMDA). As reported in the 'Nature Method' in 2017, this method can reduce sequencing errors.
Using SCMDA, the research team compared the mutation of normal lung epithelial cells in 14 non-smokers who have never smoked from the age of 11 to 86 and 19 smokers from the age of 44 to 81. Some smokers smoked up to 116 pack years (one pack of cigarettes a day, equivalent to a year). The research team collected cells from patients undergoing bronchoscopy regardless of cancer. "These lung cells survive for years, even decades," Spivack said. Therefore, mutations can be accumulated by age and smoking.
a smoking mutation
According to the research team, mutations accumulated in non-smokers' lung cells as they got older, and significantly more mutations were found in smokers' lung cells. "As previously assumed, smoking confirms that the risk of lung cancer increases by increasing the frequency of mutations," Dr. Spivack said. He added, "This may be one reason why 10 to 20% of lifelong smokers develop lung cancer, while non-smokers develop fewer cancers."
Another fact was discovered through the study. The number of cell mutations detected in lung cells has increased in proportion to the year of smoking and the risk of lung cancer is estimated to have increased. However, the increase in cell mutations stopped after being exposed for 23 years. The explanation is that the person who smoked the most did not show the highest percentage in mutations.
"They may have survived for a long time despite smoking because they were able to prevent further mutations from accumulating," Spiback said. "The reason why mutations do not continue to increase and are stable may be because they have a skilled system to repair DNA damage or detoxify cigarette smoke." Based on the findings, the research team plans to develop a method to measure DNA recovery or detoxification capabilities to provide a new way to evaluate lung cancer risk.
The study was published online in "Nature Genetics". The original title is "Single-cell analysis of somatic mutations in human Bronchial epithial cells in relation to aging and smoking".